亚搏app官方网站 佳音！香港大学结伴团队构建首个脑转变瘤多组学全景图谱

发布日期：2026-02-12 23:53    点击次数：133

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脑转变瘤是癌症最常见的严重并发症之一，约30%的实体瘤患者会发生脑转变。尽管现存调整技能（如手术、放疗、靶向和免疫调整）有所越过，但针对脑转变瘤的法度调整决策仍截止有限。以往估量多聚焦于脑转变瘤的基因组特征，并尝试沿用其原发肿瘤的分子分型来指点调整，虽获取一定奏效，但未能从根底上惩办其高度异质性带来的调整坚苦。比年来，估量缓缓意志到脑转变灶与其原发肿瘤在分子特征上存在显耀各别，且大脑专有的微环境（如血脑障蔽、神经元和胶质细胞鸠合）真切影响着转变瘤的生物学活动。然则，一个随机整合多组学信息、卓绝原发肿瘤类型、并系统揭示脑转变瘤内在生物学情景和免疫微环境特征的长入框架仍然缺失。

针对这一窘境，来自香港大学、四川大学华西病院、中山大学肿瘤防治中心和北京天坛病院的多中心估量团队，于Nature Communications 上发表了题为“A proteogenomic atlas of 1032 brain metastases identifies molecular subtypes， immune landscapes， and therapeutic vulnerabilities”的估量著作。估量应用了包括卵白质组、代谢组、单细胞测序及空间转录组学在内的多组学本领，对1032例跨癌种脑转变瘤样本进行了系统性解码。估量不仅初度构建了脑转变瘤的全面分子图谱，更枢纽的是，它打破了以“原发癌”为中心的传统视角，揭示了脑转变瘤本身固有的四种全新分子亚型，并相应发现了具有后劲的调整靶点，为将来杀青“分型而治”的精确医疗奠定了坚实的科学基础。

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估量团队共采集了1032例来自不同原发部位（如肺、乳腺、玄色素瘤等）的脑转变瘤样本，并整合了82例配对的原始发肿瘤和20例脑原发胶质母细胞瘤当作对照。估量分为“发现部队”（356例）和“考证部队”（676例），对样本进行了全方针的分子刻画。本领技能包括：全外显子测序以分析基因突变和拷贝数变异；bulk转录组测序及单细胞转录组测序以融会转录组和细胞构成；定量卵白质组学以刻画卵白质抒发景不雅；靶向代谢组学以揭示代谢重编程特征；以及空间转录组学、多重免疫荧光和PhenoCycler空间卵白组学等本领，用于在组织原位融会肿瘤微环境的细胞互作和空间结构。此外，估量还构建了患者开始的类器官模子，用于体外考证潜在的药物明锐性。

1. 脑转变瘤存在四种安然且与预后显耀关系的分子亚型，其分类寂寥于原发肿瘤类型

通过整合多中心部队的转录组数据并进行一致性聚类分析，本估量初度在1032例跨癌种脑转变瘤中界说了四个安然的分子亚型（BrMS1-4）。这四种亚型具有专有的基因抒发特征，且该分类在多个寂寥考证部队和不同检测平台（RNA测序、微阵列）中均得到阐明。临床关联分析显露，四种亚型的患者生计期存在显耀各别，其中BrMS2型预后最佳，而BrMS4型预后最差，且BrMS4是寂寥的预后不良因素。遑急的是，这些亚型的散布固然与原发癌类型有一定关联（如乳腺癌和结肠癌开始的脑转变瘤更倾向于BrMS3型），但吞并原发癌类型的脑转变瘤不错分属不同亚型，领会了该分类体系反应了脑转变灶本身特有的生物学情景，而非浅陋地收受原发肿瘤的特征。

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图1. 脑转变瘤分子亚型的果决与临床预后

2. 卵白质组学特征进一步巩固了亚型分类，并揭示了与预后关系的枢纽功能卵白模块

为了阐明转录组界说的亚型是否在功能卵白层面得到体现，估量对118例样本进行了考究无比度的定量卵白质组学分析。截止发现，四种亚型展现出截然有异的卵白质抒发谱：BrMS1富集神经胶质和突触关系卵白；BrMS2高抒发免疫应付和炎症关系卵白；BrMS3上调上皮和代谢关系卵白；BrMS4则富集细胞周期和增殖关系卵白。通过加权基因共抒发鸠合分析，估量进一步识别出30个功能关系的卵白共抒发模块。其中，与上皮间质转变关系的ME21模块高抒发与不良预后关系，亚博体育而与氧化磷酸化关系的ME30模块则与较好预后关系。这从卵白质功能鸠合层面为亚型的生物学异质性和临床各别提供了机制性解释。

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图2. 脑转变瘤亚型的卵白质组学特征及预后模块

3. 不同分子亚型具有专有的基因组改变图谱和代谢重编程特征

基因组分析显露，各亚型存在各别性的入手基因突变风物：BrMS1富集免疫变嫌基因突变；BrMS3多见代谢关系基因突变；BrMS4则高频率佩戴RB1等细胞周期调控基因的突变，并阐发出最高的染色体挣扎稳性。突变特征分析辅导，BrMS1与年岁关系的内源性突变过程关联，而BrMS4则与APOBEC酶介导的突变特征关系。代谢组学分析进一步证实了亚型间的功能各别：BrMS3型阐发出最显耀的代谢活跃情景，糖酵解和三羧酸轮回中间居品日常上调；而BrMS4型全体代谢活性较低。与匹配的原发肿瘤比较，脑转变瘤多半阐发出氧化磷酸化等代谢通路的激活。

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图3. 脑转变瘤亚型的基因组及代谢特征

4. 免疫微环境呈现高度异质性，BrMS2亚型可能对免疫检查点阻挠剂调整更明锐

肿瘤微环境分析揭示了亚型间悬殊的免疫情景。BrMS1和BrMS2属于“免疫热”型，富含细胞毒性T淋巴细胞，且高抒发MHC分子和PD-L1等免疫检查点卵白，其中BrMS2的T细胞耗竭特征最为彰着。而BrMS3和BrMS4则属于“免疫冷”型，免疫细胞浸润较少。单细胞测序和空间分析证实，BrMS2中耗竭性CD8+ T细胞与肿瘤细胞在空间上毗邻。总结性分析外部临床测验数据发现，具有高BrMS2特征评分的玄色素瘤和非小细胞肺癌患者，从免疫检查点阻挠剂调整中获益更多，辅导该亚型可当作瞻望免疫调整反应的潜在生物记号物。

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图4. 脑转变瘤的免疫细胞浸润评分、生计弧线及各亚型MHC-I和PD-L1在卵白和RNA水平的抒发比较

5. 上皮-间质转变过程与脑转变瘤内的免疫浸润正关系，可能为促进免疫调整应付提供了新念念路

一个反直观的发现是，在脑转变瘤中，频繁与免疫阻挠关系的上皮-间质转变（EMT）特征，却与细胞毒性T淋巴细胞的浸润水平呈显耀正关系，这种关联在原发肿瘤中并不存在。空间多组学分析显露，抒发EMT关系基因（如纤维聚会卵白）的肿瘤区域，与抒发颗粒酶等细胞毒性分子的区域在空间上更接近。这标明在脑转变这一迥殊微环境中，EMT可能通过重塑细胞外基质，创造了故意于T细胞召募和作用的微生态，为意会脑转变的免疫变嫌机制和诱骗结伴调整战略提供了全新视角。

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图5. EMT与免疫浸润在脑转变瘤中的空间关联

6. 患者开始类器官模子考证了亚型特异性的调整脆弱性，为精确调整提供候选决策

利用诞生的脑转变瘤类器官模子进行药物筛选，估量发现不同亚型对特定靶向药物阐发出各别明锐性：代谢活跃的BrMS3型对mTOR阻挠剂（依维莫司）更明锐；而高度增殖的BrMS4型则对CDK4/6阻挠剂（阿贝西利）更明锐。此外，针对部分代谢特征显耀的模子，线粒体代谢阻挠剂Gamitrinib也显露出疗效。这些功能推行将分子分型与调整响应径直筹办起来，为将来针对不同亚型进行“个性化”靶向调整提供了径直的临床前字据。

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图6. 不同BrMS亚型的患者开始类器官对mTOR阻挠剂依维莫司和CDK4/6阻挠剂阿贝西利的剂量反应弧线

本估量通过构建迄今为止最大范围、最深维度的脑转变瘤多组学图谱，改变了现存的意志范式：即脑转变瘤并非其原发肿瘤的浅陋复成品，而是在大脑专有微环境遴荐压力下，进化变成的、具有自因素子分类逻辑的实体。所果决的四种分子亚型（神经样型、免疫浸润型、代谢型和增殖型），各自领有专有的基因组、转录组、卵白质组、代谢组和免疫微环境特征，并与患者预后缜密关系。更遑急的是，估量通过类器官模子等功能推行，初步考证了亚型特异性的调整靶点（如BrMS3对应mTOR，BrMS4对应CDK4/6，BrMS2可能对应免疫调整），为将来杀青基于脑转变瘤自因素子分型的精确临床测验和个体化调整奠定了基础。

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发布于：湖北省